Ulikheter menneske-sjimpanse -knyttet til epigenomet

En av de raskest fremadskridende og spennende forskningsfelt innen genetikken, er knyttet til epigenetikken. I epigenetikken studerer en DNA der de kjemiske egenskapene er endret, men ikke sekvensen av basepar som utgjør den genetiske kode for sekvensen. Det er lik et separat kommando og kontroll-system som opererer over og utenom den genetiske koden.

Bilde 1. Forsøk på forklaring av epigenetikk

Det er to måter som DNA til en organisme kan bli epigenetisk endret. i) Metyl-grupper (tagger/maerker) kan legges til cytosinbaser i DNA-molekylet. ii) Histoner, som DNA molekylet er kveilet omkring, kan bli endret -på ulike måter. I hver DNA-loop er det 8 histon-proteiner i en ball(klump), som former en spsesialisert riflet dråpe (bead) som som dynamisk binder seg med DNA-strenger og gjør at de kan stabiliseres, pakkes og konfigureres. Histon-proteinene har 'haler' som stikker ut, og kan tagges med spesifikke molekyler (metyl-acetyl-grupper etc.), som virker som brytere og kontrollerer hvor stramt DNA-et bindes, og herav hvor tilgjengelig det er for celle-maskineriet som kontrollerer gener og genom-funksjoner. Disse taggene gjenkjennes lett i avlesnings-maskineriet i en type av histon-kode og formaterer DNA-regioner i én av tre basis-tilstander, i forhold til avlesning/skrivning (transcription): 1.Klar 2) Aktiv 3) Stille.

Det er over 30 typer av histon-tagger. Det er det kombinatoriske settet som forsyner de spesifikke molekylære signalene til celle-maskineriet som opererer langs kromosomene. Det kombinatoriske settet av histon-tagger som sammen med cytosin-metylering blir vedlikeholdt, fortolket og dynamisk endret ved det høyst spesialiserte maskineriet i kjernen. Alle former for epigenetisk modifisering og kontroll regulerer gen- og genom-aktivitet, på en meget presis måte, som avhenger av vevs-type, vekst og utviklings-stadium, organisme etc. Fordi epigenetiske DNA-endringer er høyst regulerte og spiller en vital rolle på den måten at mange ulike gentyper uttrykkes, så har forskere nylig forsøkt å evaluere epigenetiske ulikheter mellom sjimpanse og mennesker, der hvor DNA-koden og organer som sammenlignes ligner hverandre. Oppdagelsene tjener bare til å understreke det store skillet som eksisterer mellom genom hos sjimpanse og mennesket. Dette gjelder også de epigenetiske profilene der DNA-områder er lignende.

Bilde 2. Cytosin-metylering

Ulikheter i cytosin-metylering

En av de første epigenetiske studier kom i 2004, der forskere sammenlignet metylerings-profiler i 36 ulike gener i lever, hjerne og lymfosytter (en type hvite blodceller) fra menneske og sjimpanser (1). De fant signifikante ulikheter for over 60% av genene, i minst étt tilfelle. De erklærer at ulikhetene mellom de to artene er 'høyst signifikante'. En senere og mer omfattende studie som benytter hvite blodceller (neutrophils) tatt fra menneske, sjimpanse og orangutang, ble rapportert i 2011 (2). Grunnen til at denne blodcellen (neutrophil) ble brukt, var at de uttrykker seg og er nesten like, cellulært uttrykt og i virkemåte. Til tross for dette, ble det oppdaget store DNA-metylerings ulikheter mellom menneske og ape. Faktisk var det over 1500 ulike regioner i menneskelig genom, sammenlignet med sjimpanse, som inneholdt slike store forskjeller. Metyleringsprofilene var artsmessig begrenset, også når det gjaldt orangutang. Det var ikke bare i de hvite blodcellene (neutrophils) som inneholdt ulikheter, men også i arvelinjen (germline). Det indikerte at disse endringene var permanente og arvelige, spesifikke til mennesket og hver apetype. Forfatterne av rapporten erklærte: "Mekanismene som leder til metylering-ulikhetene mellom artene er ukjent. De separate dannelsene av gen-klynger (clustering) for menneske og sjimpanse, er konsistent med den stabile arven av metylerings-tilstander for de to artene."

I 2012 var det en forskningsgruppe som analyserte frontallappen (cortex) hos menneske- og sjimpanse- hjerner, i forhold til metyleringsulikheter i gener delt av mennesker og sjimpanser (3). Forskerne rapporterte at de "fant omfattende arts-nivå ulikheter i mønstre av DNA-metylering og at hundreder av gener utviste signifikant lavere nivå av aktivator-metylering i menneskets hjerne i forhold til sjimpanse hjernen." Bruk av termen 'arts-spesifikke nivåer av ulikheter' indikerer at metylerings-mønsteret for disse tilsynelatende lignende gener, var totalt ulike mellom mennesker og sjimpanser, til sammen med uttrykksmønsteret. For ytterligere å understreke dette, slo forskerne fast: 'mønstrene med DNA-metylering er distinkte mellom mennesker og sjimpanse.'

Den samme studien understreket også at denne type hjerne-gener kunne tolerere meget små epigenetisk endringer, utenom den normale profilen for menneskets hjerne. Faktisk fant forskerne at unormale menneskelig hjerne-metylerings-mønstre er assosiert med en bred variasjon av alvorlige menneskelige nevrologiske sykdommer. Dette viser at endringer i metyl-endringer i hjernen ikke blir godt mottatt, og motsetter seg forestillinger om epigenetisk evolusjon hos primater og mennesker. Forfatterne gjorde flg. kommentar om denne oppdagelsen: " Endelig fant vi at differensierte metylerte gener er slående rikt utstyrt med steder assosiert med nevrologiske forstyrrelser og psykologiske sykdommer og kreft.

En av de nyeste menneske-sjimpanse DNA-metylerings undersøkelsene var den mest interessante.. I dette prosjektet undersøkte forskerne cytosin metylerings-mønstre i genomet til blodceller fra mennesker, sjimpanser, gorillaer og orangutanger (4). De fokuserte spesifikt på 16 områder i kromosom 21 og 22 etter å ha scannet disse som er av de mest like mellom menneske og ape-genom. Etter å ha undersøkt metyleringsmønstre mellom 16 regioner mellom mennesker og tre ulike aper, så benyttet de dataene til å danne et evolusjonært tre, og det var 'vridd' på snodig vis: Orangutanger hadde faktisk flest metylerings mønstre lik mennesket i forhold til sjimpanser og gorillaer. Dernest kom gorilla, og sjimpansen færrest. I følge standard evolusjonære mønstre, skulle det vært omvendt. Dataene ble fremstilt i ulike sammenstillinger, som kan studeres nærmere her.

Histon epigenetiske ulikheter

Dette er p.t. mindre utforsket enn cytosin-metylering, men flere interessante prosjekter har utforsket slike epigenetiske histon-modifiseringer, relatert til lignende gen-områder i menneske og sjimpanse. Spesifikt har disse studiene fokusert på en nærvær til histon-taggen 'H3K4me3', en modifisering av histon 3(H3), Aminosyre 4(lysin), som involverer en tre-metylerings endring. Denne spesifikke taggen blir vanligvis assosiert med aktiv transkripsjon av gener.

Bilde 3. Histon-metylering

En initiell studie i denne retningen fant at lignende gener som hadde ulike uttrykksmønstre, ble ytterligere forsterket med ulikheter som følge av H3K4me3 endringer(6). Faktisk fant de at mellom 7 og 10% av variasjon i gen-uttrykk var relatert til disse forskjellene. Det er tallrike faktorer som påvirker hvordan gener uttrykkes, men ulik histon-tagging mellom menneske og sjimpanser, som selv kontrolleres av mange andre gener, er klare bidragsytere. En annen studie publisert i 2012 der forskere så på H3K4me3 mønstre i felles hjerne-gener, uttrykt i vev. De oppdaget og karakteriserte 471 ulike gen-regioner med menneske-spesifikke tilføyelses eller slettings- mønstre, som ikke ble funnet i sjimpanse (7). Forbløffende nok fant de at majoriteten av disse spesifikke histonprofiler fra hjernegener (410/471) hadde samme metyleringsmønstre i spermier, som indikerte at endringene var del av et varig, arvelig epigenetisk repertoar for mennesker, men ikke for sjimpanser. Da forskerne undersøkte hvordan disse histon-endringene ville påvirke den tre-dimensjonale struktur til genene, viste de at disse genetiske effektene var relatert til ulikheter i 3-D-forming i kjernen, som var unik for mennesket.

Oppsummering: Ulike epigenom innebærer ulike genom

Både endringer knyttet til cytosin og histon-epigenom endringer, er relatert til en kompleks masse av cellulært maskineri som leser, fortolker, endrer og vedlikeholder epigenetiske koder. De har også tilknytning til cellulært maskineri som kopierer endringer gjennom celledeling, somatisk og i arve-rekkefølgen. Når vi ser klare ulikheter mellom menneske og sjimpanse i epi-genomet, så fører det til massive forskjeller i mange andre relaterte gener, som ikke er forklarlige via evolusjon. I histon-artikkelen fra 2012, erklærte forfatterne at dette dilemmaet: 'reiser spørsmål omkring rollen til epigenetisk arv i løpet av menneskelig evolusjon.' Det reiser mer enn spørsmål. Det illustrerer klart det store skillet som eksisterer mellom menneske og sjimpanse genomet, som raskt utvider seg og vraker det evolusjonære paradigmet.

Bilde 4. Eks. på epigenetiske endringer-utenom DNA-sekvensen

Utvalg av stoff og bilder ved Asbjørn E. Lund